Odkrycie ujawnia „hamulec ręczny”, który kontroluje reakcję leku na raka
Zespół badaczy z Uniwersytetu Oksfordzkiego i Centrum Badań nad Medycyną Molekularną (CeMM) w Austrii dokonał przełomowego odkrycia, które zmienia sposób, w jaki nauka postrzega metabolizm komórkowy i oporność na leki przeciwnowotworowe.
W najnowszej publikacji w czasopiśmie Science badacze przedstawili nieznany wcześniej mechanizm regulujący produkcję podstawowych składników DNA w komórkach. Zidentyfikowany układ działa niczym „hamulec ręczny”, spowalniając lub przyspieszając tworzenie nukleotydów i wpływając na to, jak komórki reagują na terapie, zwłaszcza te przeciwnowotworowe.
Punktem wyjścia badań był enzym NUDT5, dotychczas kojarzony głównie z przemianami energetycznymi w komórkach. Okazało się jednak, że jego rola wykracza daleko poza metabolizm. NUDT5 kontroluje aktywność innego enzymu, PPAT, który odpowiada za syntezę puryn – podstawowych komponentów DNA i RNA. Jak wykazali naukowcy, NUDT5 działa jak precyzyjny regulator, ograniczając aktywność PPAT i tym samym zapobiegając nadmiernej produkcji nukleotydów. W praktyce ten mechanizm decyduje o tempie kopiowania materiału genetycznego.
Kiedy system ten zostaje zaburzony — na przykład przez mutacje lub czynniki chemiczne — komórki zaczynają wytwarzać zbyt duże ilości puryn. Ten nadmiar może osłabiać skuteczność leków, które imitują naturalne nukleotydy, takich jak tiopuryny. Zjawisko to rzuca nowe światło na różnice w odpowiedzi pacjentów na terapie stosowane od dziesięcioleci, m.in. 6-tioguaninę wykorzystywaną w leczeniu białaczek oraz chorób autoimmunologicznych.
Aby dogłębnie zbadać funkcję NUDT5, naukowcy z Oksfordu stworzyli pierwszy w historii degrader tego enzymu – dNUDT5, który nie tylko go blokuje, ale całkowicie usuwa z komórek. To podejście pozwoliło odkryć, że NUDT5 nie jest wyłącznie katalizatorem reakcji biochemicznych. Pełni też rolę strukturalną: tworzy fizyczną platformę dla PPAT, stabilizując go i wpływając na jego aktywność.
Analizy proteomiczne potwierdziły bezpośrednią interakcję NUDT5 z PPAT, sugerując, że kontrola metabolizmu w komórkach zależy nie tylko od reakcji chemicznych, ale również od architektury białkowej. Co więcej, badacze wykazali, że dNUDT5 może redukować toksyczne działanie adenozyny u pacjentów z niedoborem MTHFD1, co wskazuje, że odkrycie ma potencjalne zastosowanie także poza onkologią.
Profesor Kilian Huber z Centrum Odkrywania Leków Uniwersytetu Oksfordzkiego podkreśla, że odkrycie to znacząco zmienia dotychczasowe spojrzenie na biologię komórki. Jak zaznaczył, wyniki badań „podważają podręcznikowe poglądy na temat sposobów, w jakie komórki kontrolują produkcję składników DNA” oraz pokazują, że nawet dobrze opisane białka mogą skrywać nieznane funkcje.
Wnioski te zostały niezależnie potwierdzone przez zespoły z UT Southwestern Medical Center, ETH Zürich, Uniwersytetu w Zurychu i Uniwersytetu McGill, co wzmacnia rangę odkrycia i jego znaczenie dla przyszłych badań.
Mechanizm NUDT5–PPAT może w przyszłości stać się biomarkerem przewidującym skuteczność terapii przeciwnowotworowych lub nowym celem dla leków ukierunkowanych na degradowanie wybranych enzymów. Naukowcy liczą, że odkrycie pomoże tworzyć spersonalizowane terapie oraz lepiej zrozumieć, jak komórki równoważą zapotrzebowanie na energię, wzrost i ochronę przed stresem metabolicznym.
Jak podkreśla prof. Huber, „to przykład, jak badania oparte na czystej ciekawości – prowadzone z myślą o zrozumieniu natury, a nie natychmiastowym zastosowaniu klinicznym – mogą doprowadzić do odkryć, które mają potencjał zrewolucjonizować medycynę”.
Źródło: Oxford University
Czytaj też: Młodzi chemicy ratują polskie rolnictwo przed pestycydami
Grafika tytułowa: National Cancer Institute / Unsplash
