Chemicy zagłębiają się w przyczynę choroby Alzheimera. Jest szansa na przełom
Chemicy po raz pierwszy zajrzeli w głąb tajemniczej, „rozmytej” powłoki otaczającej patologiczne włókna białka Tau – jednego z głównych winowajców choroby Alzheimera. Lepsze zrozumienie tej struktury może w przyszłości otworzyć drogę do terapii, które powstrzymają powstawanie neurodegeneracyjnych splątków w ludzkim mózgu.
Nagromadzenie białek Tau jest jedną z kluczowych cech choroby Alzheimera. Z czasem białka te łączą się w splątane włókna, a skala ich akumulacji idzie w parze z postępem choroby. W zdrowych komórkach nerwowych Tau pełni pożyteczną funkcję – stabilizuje mikrotubule, które działają jak wewnętrzny szkielet neuronu. Problem zaczyna się wtedy, gdy białko zmienia swój kształt i zaczyna tworzyć patologiczne agregaty.
W normalnym stanie Tau jest białkiem nieuporządkowanym, przypominającym luźną nić. W stanie chorobowym przybiera jednak formę znacznie bardziej zorganizowaną: posiada sztywny, regularny rdzeń otoczony elastycznymi fragmentami. To właśnie te ruchliwe segmenty tworzą swoistą, mglistą powłokę, która od lat stanowiła zagadkę dla badaczy. Choć odpowiada ona za większość objętości włókna Tau, jej struktura była wyjątkowo trudna do uchwycenia.
Zespół chemików z Massachusetts Institute of Technology wykazał, że spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego pozwala wreszcie rozszyfrować architekturę tej nieuchwytnej warstwy. Metoda NMR, oparta na analizie właściwości magnetycznych jąder atomowych, umożliwiła śledzenie oddziaływań między sztywnym rdzeniem a ruchliwymi fragmentami białka. Dzięki temu naukowcy byli w stanie oszacować odległości między poszczególnymi segmentami i określić stopień ich ruchliwości.
Jak wyjaśnia Mei Hong, profesor chemii na MIT i główna autorka badania, takie informacje mają ogromne znaczenie praktyczne. Jeśli w przyszłości uda się rozdzielać włókna Tau za pomocą leków o małej masie cząsteczkowej, substancje te będą musiały przeniknąć przez tę mglistą powłokę. Zrozumienie jej struktury jest więc warunkiem koniecznym do projektowania skutecznych terapii.
Wyniki badań, opublikowane w Journal of the American Chemical Society, pokazują, że całe włókno Tau przypomina wielowarstwowe burrito: sztywny rdzeń otacza kilka warstw coraz bardziej dynamicznej „puszystej” powłoki. Analiza ruchliwości pozwoliła wyróżnić trzy strefy – nieruchomy rdzeń, obszary o pośredniej dynamice oraz najbardziej ruchliwą warstwę zewnętrzną.
Szczególnie interesujące okazały się fragmenty bogate w prolinę, aminokwas wcześniej uznawany za częściowo unieruchomiony. Ku zaskoczeniu badaczy regiony te wykazują bardzo dużą ruchliwość. Wynika to prawdopodobnie z oddziaływań elektrostatycznych – dodatnio naładowane fragmenty powłoki są odpychane przez podobnie naładowane aminokwasy tworzące rdzeń włókna.
Nowy model strukturalny rzuca też światło na mechanizm rozprzestrzeniania się patologii Tau w mózgu. Podobnie jak w przypadku prionów, nieprawidłowo sfałdowane białka mogą działać jak szablon, zmuszając zdrowe cząsteczki Tau do przyjęcia chorobowej formy. Otaczająca rdzeń powłoka sugeruje, że nowe białka częściej dołączają się do końców istniejących włókien, wydłużając je, zamiast przyczepiać się do ich boków.
Kolejnym krokiem będzie sprawdzenie, czy nieprawidłowo sfałdowane białka Tau pochodzące od pacjentów z chorobą Alzheimera mogą indukować podobne zmiany w zdrowych cząsteczkach w warunkach laboratoryjnych. Badacze liczą, że ta wiedza przybliży naukę do skutecznych sposobów zatrzymania jednej z najpoważniejszych chorób neurodegeneracyjnych naszych czasów.
Źródło: Massachusetts Institute of Technology
Czytaj też: Samsung chce wykrywać Alzheimera, zanim pojawią się objawy. Smartfony i zegarki w roli cyfrowych lekarzy!
Grafika tytułowa: Steven HWG / Unsplash
