Odkrycie w badaniu krwi! Marker wskazuje związek, który skutecznie spowalnia rozwój choroby!
Japoński zespół z Uniwersytetu Nagoya odkrył, że poziom N-acylotauryn (NAT) we krwi koreluje z tempem postępu stwardnienia zanikowego bocznego (ALS). Naukowcy wykazali też, że związek PF-04457845, już wcześniej przetestowany pod kątem bezpieczeństwa u ludzi, spowalnia zanik neuronów ruchowych u myszy z modelem ALS. Odkrycia mogą otworzyć drogę do nowej terapii tej nieuleczalnej choroby.
Stwardnienie zanikowe boczne to ciężka choroba neuroologiczna niszcząca komórki nerwowe odpowiedzialne za ruchy mięśni. Zwykle zaczyna się od osłabienia kończyn lub mięśni opuszkowych i postępuje aż do niewydolności oddechowej. Obecne terapie jedynie w niewielkim stopniu spowalniają rozwój choroby, co podkreśla pilną potrzebę skuteczniejszego leczenia. ALS powoduje nie tylko osłabienie mięśni, ale też szerokie zmiany metaboliczne, w tym nieprawidłowy metabolizm lipidów i utratę wagi, związek między tymi zmianami a postępem choroby pozostawał jednak niejasny.
Krew jako punkt wyjścia badań
Aby zbadać to powiązanie, profesor Masahisa Katsuno, adiunkt Daisuke Ito i współpracownicy z Graduate School of Medicine Uniwersytetu Nagoya, wraz z badaczami z Aichi Medical University i Juntendo University, przeanalizowali zmiany metaboliczne u pacjentów z ALS. Dotychczasowe badania opierały się głównie na modelach mysich lub indukowanych pluripotencjalnych komórkach macierzystych (iPS) pochodzących od pacjentów, jednak oba podejścia mają ograniczenia, modele mysie odzwierciedlają dziedziczne postacie ALS, podczas gdy większość przypadków u ludzi ma charakter sporadyczny, a komórki iPS reprezentują głównie neuroony, mimo że ALS dotyka wielu typów komórek.
– Dlatego zaczęliśmy od analizy próbek krwi pacjentów, aby zmapować zmiany metaboliczne i na tej podstawie zidentyfikować możliwe terapie – powiedział Katsuno.
Naukowcy przeanalizowali próbki krwi osób z szybko i wolno postępującym ALS oraz zdrowych ochotników. Przebadanie 867 metabolitów pozwoliło zidentyfikować NAT jako marker szybko postępującej postaci choroby pacjenci z najwyższym poziomem tego związku mieli krótszy czas przeżycia. Zdaniem badaczy podwyższony poziom NAT odzwierciedla próbę obrony organizmu, która sama w sobie okazuje się niewystarczająca stąd pomysł, by wzmocnić ten mechanizm lekiem.
Od komórek pacjentów po mysie modele choroby
Aby znaleźć odpowiedni lek, zespół przetestował 29 związków na neuroonach ruchowych wyprowadzonych z komórek iPS pacjentów z ALS. Okazało się, że PF-04457845, związek blokujący enzym rozkładający NAT, ograniczał zmiany zwyrodnieniowe neuroonów, zmniejszał uszkodzenia komórkowe i chronił wypustki nerwowe. Następnie ośmiotygodniowe myszy z modelem ALS leczono tym związkiem, co wydłużyło ich życie (138 dni w porównaniu z 129,5 dnia bez leczenia), poprawiło siłę i sprawność ruchową oraz lepiej zachowało neurony w rdzeniu kręgowym. U zdrowych myszy związek nie wywoływał żadnych efektów, co sugeruje, że działanie leku jest specyficzne dla ALS.
Analiza ekspresji genów wykazała, że lek przestawia komórki odpornościowe rdzenia kręgowego (mikroglej) w kierunku bardziej wspierającego, przeciwzapalnego stanu oraz bezpośrednio wpływa na geny związane ze wzrostem i funkcjonowaniem neuronów.
– Dzięki naszemu podejściu odwrotnej translacji, zaczynając od analizy krwi pacjentów, zidentyfikowaliśmy zmiany metaboliczne w całym organizmie. Na tej podstawie zbadaliśmy nowe terapie i wykazaliśmy, że potencjalny lek jest skuteczny zarówno w komórkach iPS pochodzących od pacjentów, jak i w modelach zwierzęcych – podsumował Katsuno.
Zespół planuje teraz badania na większych grupach pacjentów, by ocenić, czy NAT może służyć jako praktyczny biomarker ciężkości choroby i odpowiedzi na leczenie, a także dalej badać PF-04457845 i inne związki celujące w układ endokannabinoidowy.
Źródło: Nagoya University
Czytaj też: Narkotyki ukryte w papierze? Naukowcy wzięli pod lupę listy płynące do więzień!
Grafika tytułowa: Indra Projects / Unsplash
