Promyk nadziei dla chorych na ALS! Naukowcy opracowali nowatorską terapię genową!
Zespół naukowców pod kierownictwem prof. Haruhisy Inoue z Center for iPS Cell Research and Application (CiRA) Uniwersytetu Kioto oraz prof. Yuishina Izumi z Uniwersytetu Tokushima wykazał, że tzw. edycja bazowa adeninowa może skorygować mutację genetyczną odpowiedzialną za chorobę neuronu ruchowego oraz złagodzić postępującą neurodegenerację. To dowód słuszności koncepcji precyzyjnej terapii genowej dla dziedzicznych chorób neuronu ruchowego.
Choroby neuronu ruchowego to postępujące schorzenia neurodegeneracyjne, które niszczą komórki nerwowe odpowiedzialne za ruch, prowadząc do poważnej niepełnosprawności i przedwczesnej śmierci. Badacze skupili się na chorobie HMSN-P, rzadkim schorzeniu dziedzicznym wywołanym mutacją genu TFG, powodującą postępujące osłabienie mięśni, które z czasem wpływa na funkcje połykania i oddychania. Obecnie nie istnieje terapia modyfikująca przebieg tej choroby.
Podwójny mechanizm choroby wymagał precyzyjnej korekty
Mutacja genu TFG jest szczególnie trudnym celem terapeutycznym, ponieważ wywołuje chorobę na kilka sposobów jednocześnie, zmutowane białko tworzy nieprawidłowe agregaty uszkadzające komórki, a zaburzenie normalnej funkcji genu może dodatkowo przyczyniać się do degeneracji. Idealna terapia powinna więc korygować samą mutację, a nie jedynie wyciszać ekspresję genu.
Naukowcy opracowali metodę edycji bazowej, która przekształca zmianę pojedynczego nukleotydu odpowiedzialną za chorobę z powrotem w jej zdrową formę, bez wprowadzania dwuniciowych pęknięć DNA. Po porównaniu kilku kandydatów na edytory adeninowe w komórkach iPS pochodzących od pacjenta z HMSN-P, zespół zidentyfikował wysoce skuteczny i precyzyjny edytor. System dostarczono za pomocą wektorów wirusowych AAV, celujących w komórki rdzenia kręgowego.
Skuteczność potwierdzona u myszy i w ludzkich organoidach
Badacze stworzyli nowy model mysi z ludzką mutacją genu TFG. Zwierzęta te rozwijały postępujące zaburzenia motoryczne, utratę neuronów ruchowych, degenerację włókien nerwowych oraz aktywację komórek zapalnych – odtwarzając kluczowe cechy choroby ludzkiej. Terapia z zastosowaniem edycji bazowej skutecznie skorygowała zmutowany allel w rdzeniu kręgowym, opóźniając wystąpienie choroby, poprawiając sprawność ruchową, chroniąc neurony ruchowe i aksony oraz istotnie wydłużając przeżycie leczonych zwierząt w porównaniu z grupą nieleczoną.
Analizy transkryptomiczne pojedynczych komórek rdzenia kręgowego wykazały, że terapia zmniejszała aktywację immunologiczną związaną z chorobą w mikrogleju, komórkach odpornościowych ośrodkowego układu nerwowego. Terapię przetestowano również w ludzkich organoidach nerwowo-mięśniowych, wytworzonych z komórek iPS pochodzących od pacjentów – leczenie znacząco zmniejszyło agregację białka i ograniczyło śmierć neuronów.
Autorzy podkreślają, że przed zastosowaniem klinicznym konieczne będą wszechstronne badania bezpieczeństwa, jednak wyniki dowodzą, że precyzyjna korekta mutacji punktowych może łagodzić postęp dziedzicznych chorób neuronu ruchowego.
Źródło: Center for iPS Cell Research and Application (CiRA)/Uniwersytet Kioto
Czytaj też: Zagadka z samych początków Wszechświata rozwiązana? Japoński superkomputer dał odpowiedź!
Grafika tytułowa: National Cancer Institute / Unsplash
